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Einleitung 8

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NKCC2-Kotransporter abhängig ist, sondern, wie die Abbildung 1.1 zeigt,

verschiedene Ionenkanäle in der Zelle an verschiedenen Positionen

gleichgerichtet sind [GREGER 1996]. Durch die Abhängigkeit der Kanäle

zueinander ist es möglich, dass Störungen in diesem Bereich ebenfalls zum

Phänotyp des HPS führen. So arbeiten hinsichtlich der NaCl-Rückresorption ein

apikal gelegener Kaliumkanal (ROMK), ein basolateral gelegener Kalium-

Chlorid-Kotransporter, ein ebenfalls baso-lateral gelegener Chloridkanal und die

basale Natrium-Kalium-ATPase zusammen. Diese Natrium-Kalium-ATPase

erzeugt einen steilen elektrochemischen Gradienten für Natrium von extra-

nach intrazellulär. Angetrieben durch diesen Gradienten fördert der apikale

NKCC2-Kotransporter die Aufnahme von Natrium, Kalium und Chlorid in die

Tubuluszelle. Essentiell für das Funktionieren dieses Kotransporters ist ein

ständiges Kalium-Recycling in das Tubuluslumen durch ROMK. Das Chlorid

verlässt die Zelle über basale Chloridkanäle. Die Chloridresorption führt zum

Aufbau einer elektrischen Spannung über dem Epithel, welches wiederum die

parazelluläre Kalzium- und Magnesiumresorption fördert.

Da der ATP-abhängige Kaliumkanal ROMK durch sein Kalium-Recycling die

Funktion des NKCC2 unmittelbar aufrechterhält [GIEBISCH u. WANG 1996],

war er für weitere molekulargenetische Untersuchungen von besonderem

Interesse. Die vorliegenden Ergebnisse der cDNA-Klonierung [HO et al. 1993],

[SHUCK et al. 1994] und der genomischen Lokalisierung des ROMK-Gens

(

KCNJ1

) auf Chromosom 11q24-11q25 mittels Fluoreszenz-in-situ-

Hybridisierung (FISH) [KRISHNAN et al. 1995] ermöglichten die

Kopplungsanalyse bei Familien, die für den NKCC2 nicht gekoppelt hatten

[ICSBS 1997]. Das Ergebnis dieser Untersuchung sprach für die Kopplung in

diesem Bereich und wurde durch die sich anschließende Mutationsanalyse, bei

der eine Reihe von Mutationen nachgewiesen werden konnten [SIMON et al.

1996], [ICSBS 1997], bestätigt. Mittlerweile ist eine Vielzahl von Mutationen in

diesem Kanal bekannt. Die Expression der durch die Mutationen veränderten

Kanäle in Xenopus-Oocyten zeigt eine signifikante Beeinträchtigung der

Kanalfunktion [DERST et al. 1997].

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